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人类基因组的病毒含量比我们想象的更加多变
点击次数:403 发布时间:2019-06-12

人类DNA的一部分是病毒起源的:数百万年前,许多DNA被植入我们祖先的原始遗传物质中,并从那时起被连续几代人继承。因此,人们认为它们在现代人的基因组中没有太大差异。人类内源性逆转录病毒(HERV)是迄今为止我们基因组中最常见的病毒衍生序列。发表在《移动DNA》(Mobile DNA)杂志上的一项新生物研究显示,一种机制导致了人类之间HERV含量的个体间变异,比之前人们所认识的更多。

人类DNA中有一部分是病毒起源的:其中许多是在数百万年前被植入我们祖先的原始遗传物质中,并从那时起被连续几代人继承。人类内源性逆转录病毒(HERV)是迄今为止我们基因组中最常见的病毒衍生序列。大多数HERV序列长期以来一直被同化,因此被人类种群中的所有个体所共享,但并非所有人都是如此,已知的只有少数人能在其中找到。已知,这些不固定的HERV元素大多来自于相对较近期的插入事件,这些插入事件仍然在人群中隔离。但最近发表在《移动DNA》(Mobile DNA)杂志上的一项新研究表明,另一种机制在人类之间引入了更多的HERV含量的个体间变异,其程度超出了之前的认识。怎么会这样呢?

首先,考虑herv的结构特征很重要。要整合到宿主染色体中,这些序列必须是称为原病毒的全长元件。每个前病毒都是围绕一个核心组织包含病毒编码基因夹在长非编码序列重复两端称为长末端重复序列(公升)(参见图1)。整合后,两公升的前病毒,这是相同的在插入的时候,频繁重组形式称为独奏LTR。重组过程消除了内部病毒基因连同两公升之一,只留下一个LTR。据估计,人类基因组中90%的herv都是单独的LTRs,只有10%保持在原病毒状态。但是,如果这些原病毒因子中的一些仍在经历向单株LTRs的转变呢?犹他大学(University of Utah)和康奈尔大学(Cornell University)的研究人员着手调查这个问题,并评估LTR重组过程在人类中产生HERV变异的程度。

上图所示。典型原病毒的结构,其内部区域(红线)编码gag、pol和env基因,两侧有两个长末端重复序列(LTR)。异位重组发生在原病毒的两个LTRs之间,导致一个LTR和一个内部区域的缺失,从而形成一个单独的LTR。

Jainy Thomas博士开发了一种新的计算方法,可以让他们从不同的人群中筛选大量的DNA序列,以发现可能是罕见的LTR重组事件。考虑到人类基因组中大量的HERV序列,这项任务就像大海捞针。在西蒙斯基金会(Simons Foundation)的支持下,对代表130个不同遗传群体的全基因组序列公开可用的数据集进行了搜索,以寻找来自三个不同逆转录病毒家族的变体:HERV-K(HML2)、HERV-W和HERV-H。她开发的这条管道使托马斯博士能够恢复以前分类的大多数HERV变异,并发现更多的变异(图2)。但是,考虑到这些herv中的许多在很久以前就已经被植入到我们祖先的DNA中,有些甚至与我们的类人猿亲戚共享,因此被认为是固定在人类种群中的,它们的出现也是出乎意料的。尽管如此,托马斯博士还是通过实验证实,这些变异中有几个确实在人群中分离,从而验证了她的计算方法的有效性。

这种HERV变异重要吗?有很多理由认为,这些基因变异可能代表了一个被忽视的人类之间的生理变异来源,而这种生理变异导致了疾病的易感性。事实上,越来越多的证据表明,在研究中调查的三个HERV家族对人类既有有益的影响,也有致病的影响。例如,herv编码的基因在受疾病影响的患者中过度表达,包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS,或卢伽雷氏症)、多发性硬化症和几种癌症,他们的基因产物被认为与这些疾病的病因或进展有关。另一方面,一些herv似乎具有有益的特性。最近,Feschotte博士和他的同事们证明了一些herv对于人类免疫反应的调节是至关重要的。前病毒HERV-H元素是新的移动DNA研究中发现的变异来源之一,已被证明对胚胎细胞保持其多能性非常重要。,它们分化成不同细胞类型的能力)。因此,更好地量化这些前病毒herv在个体和人群中的存在与否,对于更好地理解这些因素如何影响人类健康和生理非常重要。

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